L’obésité une maladie multifactorielle dont la prévalence est en constante augmentation dans tous les pays source de nombreuses complications métaboliques, cardiovasculaires et associée au développement de certains cancers. L’obésité est une maladie systémique de l’adaptation aux évolutions des modes de vie. Notre objectif scientifique est de comprendre les mécanismes biologiques impliqués dans le développement des obésités humaines, leur maintien et dans la résistance au traitement. Notre hypothèse est que si des déterminants génétiques peuvent favoriser le développement de l’obésité en réponse aux changements multiples environnementaux, des phénomènes d’adaptation moléculaires et structurales du tissu adipeux associées aux modifications du dialogue entre ce tissu et les autres tissus de la régulation du poids  (foie, intestin, pancréas, muscle, hypothalamus) contribuent à la chronicisation de l’obésité, son maintien et à la résistance du traitement. Les phénomènes de chronicisation s’installent quelque soit la rapidité et l’intensité d’installation de l’obésité éventuellement influencée par des gènes de susceptibilité. Notre question centrale est donc d’identifier les biomarqueurs et les prédicteurs moléculaires de l’adaptation (ou de l’inadaptation) du bilan d’énergie aux changements nutritionnels et leurs relations potentielles avec la réponse au traitement et la survenue des complications. Dans une première approche résolument translationelle (axe 1), nous étudions les gènes impliqués dans la rapidité d’installation de l’obésité et plus particulièrement les gènes situés sur les voies leptine/mélanocortine chez les enfants et adultes massivement obèses. Les conséquences fonctionnelles des mutations du gène MC4R qui représentent deux à trois % des formes d’obésité sont déterminées, dans une approche translationnelle nous les mettons en relation avec les phénotypes cliniques et biologiques des sujets porteurs de ces mutations et testons in vitro l’influence de puissantes molécules agonistes sur les récepteurs mutés. Notre seconde approche (Axe 2) vise à caractériser les modifications moléculaires et structurales du tissu adipeux et lors de changements de l’environnement nutritionnel au cours des obésités communes caractérisées par une grande hétérogénéité et complexité phénotypique et génotypique. Les réponses aux situations de restriction alimentaire sont étudiées dans le cadre de l’hypothèse d’un profil moléculaire favorisant les réponses d’épargne. Ces études sont conduites grâce à des ressources biocliniques collectées au cours de programme d’investigation et au développement d’outils informatiques originaux (enrichissement fonctionnels, analyse de réseau de régulation génique, recherche de hubs régulateurs) nous permettant d’aborder de manière systématique l’analyse des ressources biocliniques, génétiques, transcriptomiques et métabolomiques. Nous recherchons les gènes ou classes fonctionnelles les plus enrichies dans ces profils d’expression géniques, les biomarqueurs physiopathologiques et les prédicteurs des changements cliniques. Nos premiers résultats ont montré l’importance de molécules de l’inflammation dans le tissu adipeux, mettant en avant le rôle des processus inflammatoires dans la physiopathologie de l’obésité et des complications. Des nouvelles molécules fabriquées par le tissu adipeux mises en évidence pourraient lier le tissu adipeux pathologique de l’obèse aux complications de l’obésité (Cathepsines, sérum amyloïdes). Ceci nous conduit à explorer dans l’axe 3 le rôle de l’inflammation dans le développement de l’obésité et de ses complications d’une part en caractérisant les modifications cellulaires (cellules de l’inflammation) et, les changements tissulaires (remodelage de la matrice extracellulaire), les perturbations sécrétoires des nouveaux biomarqueurs (cathepsines) du tissu adipeux et, d’autre part analyser les conséquences locales (perturbation des dialogues paracrines intercellules) et systémiques de l’inflammation du tissu adipeux.

L’originalité du projet d’équipe proposé tient à l’étude d’une maladie à haute prévalence par l’analyse conjointe des gènes, de leur expression et des phénotypes associés ainsi qu’au caractère pluridisciplinaire de l’expertise des membres de l’équipe et des méthodes développées spécifiquement pour l’aborder .Notre équipe réunit des biologistes, des enseignants chercheurs spécialistes en nutrition et des spécialistes en informatique travaillant au sein de réseau locaux (Centre de Recherche des Cordeliers), nationaux et Européens et en partenariat avec des industriels. Nos perspectives sont cliniques, physiopathologiques et méthodologiques  avec un objectif à long terme  qui est de mieux comprendre les mécanismes en cause dans le développement des obésités et ceux qui rendent son traitement si difficile afin d’ouvrir les pistes pour de nouveaux traitements pharmacologiques.

Références principales de l’équipe

1. Yang M, Zhang Y, Pan J, Sun J, Liu J, Libby P, Sukhova GK, Doria A, Katunuma N, Peroni OD, Guerre-Millo M, Kahn BB, Clement K, Shi GP. Cathepsin L activity controls adipogenesis and glucose tolerance. Nat Cell Biol. 2007 Aug;9(8):970-7. Epub 2007 Jul 22.
2. Mutch DM, Clement K. Unraveling the genetics of human obesity. PLoS Genet. 2006 Dec 29;2(12):e188. Review.
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6. Taleb S, Lacasa D, Bastard JP, Poitou C, Cancello R, Pelloux V, Viguerie N, Benis A, Zucker JD, Bouillot JL, Coussieu C, Basdevant A, Langin D, Clement K. Cathepsin S, a novel biomarker of adiposity: relevance to atherogenesis. FASEB J. 2005 Sep;19(11):1540-2.
7. Clement K, Viguerie N, Poitou C, Carette C, Pelloux V, Curat CA, Sicard A, Rome S, Benis A, Zucker JD, Vidal H, Laville M, Barsh GS, Basdevant A, Stich V, Cancello R, Langin D. Weight loss regulates inflammation-related genes in white adipose tissue of obese subjects. FASEB J. 2004 Nov;18(14):1657-69.
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